Neuron：空军军医大学武胜昔/罗层团队揭示靶向初级运动皮层改善慢性疼痛的感觉-运动互作新环路机制

慢性痛是临床上常见的慢性疾病，全球发病率达33%，我国的慢性痛患者已超3亿，疾病负担严重。更为严重的是，持久不愈的疼痛常与焦虑、抑郁等情感障碍形成共病，导致机制更加复杂，传统药物治疗效果欠佳，使患者“痛”不欲生，严重危害生命质量。因此，研究慢性疼痛的发病机制，探索干预新靶点、新策略已成为神经科学和医学领域的前沿热点问题。

2025年4月15日，空军军医大学基础医学院神经生物学教研室武胜昔/罗层教授团队在神经科学顶级期刊《Neuron》（神经元）在线发表题为“A sensory-motor-sensory circuit underlies antinociception ignited by primary motor cortex in mice”的研究论文。该研究从感觉-运动互作的角度揭示了初级运动皮层调控慢性疼痛的环路新机制，阐明了重复经颅磁刺激（rTMS）靶向初级运动皮层的神经调控策略治疗慢性疼痛的细胞功能基础。

近年来，以初级运动皮层（M1）为核心的神经调控技术成为治疗顽固性慢性痛的前沿手段，M1也被认为是位于神经系统最高位的疼痛神经调控靶点。然而，感觉系统的痛觉敏化如何引起运动皮层的功能改变，运动皮层又是怎样调控疼痛的持续慢性化，一直悬而未解。

主要结果一：初级运动皮层谷氨酸能锥体神经元在慢性痛状态下可塑性的改变

为了观察痛觉敏化会引起M1锥体神经元产生怎样的可塑性改变，研究团队采用电生理技术对M1谷氨酸能锥体神经元(M1^Glu)进行记录，结果显示在神经病理性痛（SNI）模型14天后或炎性痛（CFA）模型后5天后，2/3层和5层M1^Glu神经元表现出兴奋性降低和兴奋性突触传递下降的可塑性改变。进一步采用在体光纤记录和双光子钙成像分别在群体神经元水平和单个神经元水平上对M1^Glu神经元的钙活动进行检测，结果发现与对照组相比，M1^Glu锥体神经元钙活动显著降低。以上结果提示在慢性痛状态下，M1^Glu神经元的功能可塑性显著降低。与功能可塑性变化一致的是M1^Glu锥体神经元的树突棘密度降低。上述结果表明，慢性疼痛导致M1锥体神经元功能活动减少和树突棘重塑异常。（图1）

图1 慢性疼痛导致M1锥体神经元功能活动减少和树突棘重塑异常

主要结果二：慢性痛导致初级感觉皮层（S1）-初级运动皮层（M1）局部微环路产生兴奋-抑制失衡

那么疼痛敏化是怎样导致M1^Glu锥体神经元可塑性降低的？研究发现M1接收作为整合疼痛信息高级中枢的S1的大量投射，然而疼痛状态下，S1是否影响M1的可塑性改变并不清楚。研究结果发现S1^Glu神经元在结构和功能上分别与M1^Glu和M1^PV神经元形成突触联系，即S1^Glu®M1^PV®Glu微环路。光遗传结合电生理的方法对S1-M1微环路功能的改变进行了检测，结果显示在慢性疼痛状态下，S1^Glu神经元兴奋性显著升高，导致M1^PV神经元放电增加导致对M1^Glu神经元的前馈抑制增强；进一步采用mGrasp的方法从结构层面对S1-M1突触联系进行检测，发现慢性疼痛导致S1^Glu-M1^PV突触形成个数显著降低，而S1^Glu-M1^Glu 突触形成个数显升高。以上结果提示在慢性疼痛状态下S1与M1的兴奋-抑制失衡导致M1^Glu产生了功能可塑性的降低。（图2）

图2  S1^Glu→M1^PV→Glu局部微环路在慢性疼痛状态下呈现兴奋-抑制失衡

主要结果三：重复经颅磁刺激激活M1纠正S1-M1微环路兴奋-抑制失衡状态

大量临床研究报道靶向M1经颅磁刺激对顽固性疼痛有着良好的治疗效果，然而细胞功能机制尚不清楚。研究团队进一步采用重复经颅磁刺激（rTMS）的方法激活M1，发现高频经颅磁刺激可以显著缓解SNI诱致的神经病理性痛和CFA诱致的炎性痛。鉴于rTMS产生的磁场可能会扩散到M1邻近的脑区，我们使用化学遗传学方法抑制M1^Glu神经元的活动可以显著抑制rTMS产生的抑痛作用，提示M1^Glu神经元在高频rTMS镇痛中的重要作用。进一步细胞机制的结果发现：在慢性痛状态下，高频rTMS可显著反转SNI诱致的M1^Glu神经元兴奋性的降低以及M1^PV神经元兴奋性的升高；S1^Glu神经元的超兴奋也被显著抑制。以上结果提示rTMS通过纠正S1-M1微环路的兴奋-抑制失衡从而产生缓解疼痛的效果。（图3）

图3 rTMS通过激活M1纠正S1-M1兴奋-抑制失衡缓解疼痛

主要结果四：M1通过外侧下丘脑实现top-down的疼痛调控

那么M1通过怎样的top-down神经环路调控疼痛信息呢？团队对M1输出脑区进行了全脑筛查。其中，LH引起了研究团队的注意。团队进一步通过病毒示踪、光/化学遗传、光纤钙成像、痛行为检测等方法发现，发现M1^Glu和LH^PV神经元之间形成了突触联系。有趣的是，这些LH^PV神经元表现出典型的GABA能神经元的快速放电特征，而荧光原位杂交(FISH)染色显示其与vglut2高度共定位，但与GAD67不共定位，提示这种神经元簇是一种特殊的谷氨酸能PV神经元群。 在慢性疼痛状态下，LH^PV的功能及结构可塑性均显著降低。进一步采用光遗传兴奋LH^PV神经元以及M1^Glu-LH^PV显著抑制SNI或CFA后的机械痛及热痛。（图4） 

图4 M1^Glu-LH^PV环路调控慢性疼痛

那么，M1^Glu-LH^PV环路是通过怎样的下行抑制通路实现疼痛的调控呢？团队证实了M1-LH^PV神经元与vlPAG^Glu神经元形成单突触联系。化学遗传学抑制LH-vlPAG环路显著反转光遗传激活M1^Glu-LH^PV环路产生的抗伤害效应。以上结果提示M1^Glu-LH^PV-vlPAG^Glu通路在调节慢性伤害感受性超敏反应中的关键作用。团队进一步采用光遗传学结合活体脊髓光纤记录检测调控M1-LH-vlPAG环路是否对脊髓痛信息的传入产生影响作用。结果显示在慢性痛状态下，光遗传激活M1^Glu-LH^PV或LH^PV-vlPAG环路可以显著抑制外周刺激诱发的脊髓痛信息增强。而抑制M1^Glu-LH^PV或LH^PV-vlPAG环路导致生理状态下脊髓痛信息的传入显著增强。以上结果表明M1与LH形成突触联系通过PAG产生疼痛下行抑制的调控作用。（图5）

图5 M1^Glu-LH^PV环路通过vlPAG下行抑制系统调控疼痛

病理状态下，持续涌入的痛信息诱致S1-M1微环路出现兴奋-抑制稳态失衡，引发M1传出活动减少，致使其通过LH^PV神经元启动PAG下行抑制系统的能力减弱，加剧痛敏。而通过rTMS靶向刺激M1则可有效逆转这一兴奋-抑制失衡状态，修复M1锥体神经元的功能异常，从而恢复启动下行抑制系统的能力，达到缓解疼痛的效果。本研究提出了初级运动皮层调控慢性疼痛的非运动功能新思路，揭示了其下行调控痛感觉的环路新机制，为研发和优化靶向运动皮层治疗顽固性慢性痛的神经调控方案提供了重要科学依据和理论指导。(图6)

图6 总结

该论文插图由格索普生物制图团队创作

罗层教授、武胜昔教授为本文的通讯作者。王菲博士后、田志成主治医师、丁慧博士为本文的共同第一作者。杨新江硕士、王福东医师、纪若馨硕士在本文中做出了重要贡献。上海药物研究所陈迁教授，中国科学技术大学曹鹏副研究员，空军军医大学学基础医学院赵湘辉研究员、张海锋工程师、张芳琳教授、张亮高级实验师，预防医学系张文斌教授，西京医院康复理疗科袁华教授、孙晓龙副教授为本研究提供了技术帮助。基础医学院王文挺教授、解柔刚副教授为本研究提供了宝贵的指导和建议。研究工作得到了国家自然科学基金项目、科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家重点研发计划、陕西省创新团队项目、西京创新研究院联合基金的资助。

罗层教授团队长期从事慢性痛与情感障碍共病的神经机制与干预新策略研究，通过多学科交叉、多技术融合的研究策略，开展了持续深入的探索，取得了系列创新性发现和研究成果。在Neuron、Nature Communications、Journal of Clinical Investigation、Advanced Science等国际权威期刊发表多篇高影响力学术论文，并受邀在 Trends in Neurosciences、Pharmacology & Therapeutics 发表特邀综述，相关研究成果获省部级等奖项。获得国家自然科学基金重点项目、科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目课题、国家重点研发计划课题等资助。兼任国际权威期刊Pain副主编、Mol Pain、Neurosci Bull编委等学术任职。

欢迎具有神经生物学、临床医学、基础医学、药理学或生物信息学等相关专业背景的博士后和研究生加入。

联系email: luoceng@fmmu.edu.cn