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Autophagy | 北京大学揭示前边缘皮层神经元巨噬受损导致慢性神经性疼痛共病焦虑样行为

发布时间:2024-12-02 10:43

本文转自《iMedicine》公众号


慢性疼痛患者中有很大比例同时伴随焦虑症。据推测,前额叶皮层(mPFC)可能是这种共病性的基础,但分子和神经机制尚未完全理解。

2024年3月24日,北京大学刘风雨,伊鸣,万有和Catherine C L Wong共同通讯在Autophagy 在线发表题为“Impaired neuronal macroautophagy in the prelimbic cortex contributes to comorbid anxiety-like behaviors in rats with chronic neuropathic pain”的研究论文。该研究报告了在慢性神经损伤(SNI)大鼠的前枕皮质(mPFC)亚区Prelimbic皮层(PrL)出现的神经元巨噬细胞自噬功能受损,与焦虑样行为的发生呈现平行关系。有趣的是,这种巨噬细胞自噬功能损伤主要观察到在PrL中的一种FOS/c-Fos+神经元亚群中。对这种与共病焦虑相关的神经元集合进行化学遗传学失活可以缓解疼痛诱导的焦虑样行为。在这种神经元集合中拯救巨噬细胞自噬功能损伤可以缓解慢性疼痛相关的焦虑和机械性触觉过敏,并在分子水平上恢复突触稳态。

相比之下,人为干扰巨噬细胞自噬会诱发神经病理性大鼠早期共病性焦虑,但不会诱发正常大鼠的一般性焦虑。综上所述,该研究确定了PrL神经元巨噬细胞自噬功能异常与神经病理性疼痛共病焦虑的因果联系,并为区分其在疼痛诱导的共病性焦虑中的作用提供了新的见解,与其在一般焦虑样行为中的调节不同。


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疼痛是一种不愉快的感觉和情感体验,与实际或潜在的组织损伤相关或类似。随着疼痛持续时间的延长,大多数患者患有共病的情绪障碍,这反过来加剧了疼痛,并使其管理尤为不满意。焦虑症状是慢性疼痛患者中最常见的共病之一。临床前研究还报道了慢性疼痛动物模型中的焦虑样行为,并开始揭示与疼痛相关的脑区域(包括前扣带皮质(ACC)、岛叶皮质、杏仁核、原始体感皮质、海马、纹状体束核和前额叶皮质(mPFC))在这些情感共病中的不适应性神经可塑性改变的贡献。


前枕皮质(mPFC)的Prelimbic皮层亚区显示形态和功能重组,以及在慢性疼痛条件下啮齿动物中的失衡突触稳态。对PrL的损伤减轻了完全弗伦德佐(Complete Freund's Adjuvant)诱导的大鼠慢性炎症性疼痛过敏和焦虑样行为,而GABA能间神经元的光遗传学激活加剧了机械性触觉过敏,并相应地调节了神经病理性疼痛的情绪方面。


除了疼痛,mPFC还参与记忆、决策制定和焦虑,这些在慢性疼痛发展中受到影响,表明它们在神经解剖水平上的密切联系。然而,mPFC中的神经元集合在解剖和功能上并不统一,而是分为不同的亚群。这种异质性增加了理解疼痛持续时间如何引起情感和认知共病性的困难,以及在疼痛诱导的共病性焦虑中的PrL贡献与其在一般性焦虑样行为中的调节之间的区分。


巨噬细胞自噬是一种在进化上保守的过程,将多种细胞内容物运送到溶酶体进行降解,是维持脑生理学所必需的广泛使用的稳态机制。神经元对巨噬细胞自噬丧失的特异性易感性说明了神经元亚型特异性依赖于强大的分解代谢来维持稳态并执行其高度专业化的功能。基础巨噬细胞自噬的紊乱导致了分子、细胞和组织水平的功能紊乱,导致身体和心理疾病。


在外周神经和脊髓中,神经元和胶质细胞中的巨噬细胞自噬紊乱维持了慢性神经病理性疼痛的伤害性过敏。相反,神经元巨噬细胞自噬在与疼痛相关的脑区域,特别是PrL中的作用尚不清楚。实际上,在神经病理性疼痛的慢性阶段,PrL神经元的长期形态和功能改变,与蛋白质积累和突触修剪的受损并行,提出了这样一个假设,即持续的疼痛可能会破坏PrL中的神经元巨噬细胞自噬,阻碍突触区域物种的周转,导致受损蛋白的异常积累,从而扰乱突触稳态并促进疼痛焦虑共病。


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模式机理图(图片源自Autophagy 
本文论文插图由格索普生物制图团队创作


在本研究中,作者在慢性神经病理性疼痛大鼠模型中检验了这一假设,并确定了PrL中特定神经元亚群的巨噬细胞自噬功能受损(以下简称为自噬),这在时间上与共病焦虑样行为的发生呈平行关系,并且因果相关。

原文链接:  https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2330038


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