Neuron：“疼痛分拣中心”新概念！苏大徐广银团队解析内脏痛和躯体痛特异性识别传导的神经和分子机制

在该研究中，研究人员基于Tet-off结合c-Fos染色的方法发现内脏疼痛和躯体疼痛激活PVH两群独立的神经元，并进一步通过功能依赖的激光显微切割捕获后RNA测序技术（function-dependent laser capture microdissection followed by RNA sequencing，fLCM-Seq），发现被内脏疼痛和躯体疼痛所激活PVH神经元的转录组特征显著不同，P2X3R特异性高表达在内脏疼痛激活的神经元，而VIPR2特异性高表达在躯体疼痛激活的神经元。

通过功能依赖的病毒示踪方法，研究人员发现内脏疼痛和躯体疼痛所激活的PVH神经元具有不同的下游投射模式。内脏疼痛激活的PVH神经元对LSV（ventral part of lateral septal nucleus）存在大量投射，但几乎不投射至ZIC（caudal part of zona incerta）。相反的是，躯体疼痛激活的PVH神经元对ZIC存在大量投射，但几乎不投射至LSV。进一步的在体钙信号记录实验发现PVH^P2X3R+-LSV通路特异性响应内脏疼痛刺激，而PVH^VIPR2+-ZIC通路特异性响应躯体疼痛刺激，提示PVH-LSV和PVH-ZIC是特异性传导内脏疼痛和躯体疼痛的神经环路。

研究人员进一步通过化学遗传学方法证明了PVH-LSV和PVH-ZIC差异性调控内脏疼痛和躯体疼痛行为。最后，为了探讨P2X3R和VIPR2是否分别基于PVH-LSV和PVH-ZIC神经环路发挥作用，研究人员通过shRNA敲降实验进行验证。研究发现敲降特异性投射到LSV脑区且被内脏疼痛激活的PVH神经元P2X3R的表达后显著改变小鼠内脏疼痛行为，而不改变躯体疼痛行为；而敲降特异性投射到ZIC脑区且被躯体疼痛激活的PVH神经元VIPR2的表达后显著改变小鼠躯体疼痛行为，而不改变内脏疼痛行为，表明P2X3R和VIPR2分别通过PVH-LSV和PVH-ZIC神经环路发挥调控作用。

综上，该研究不仅拓展了对大脑如何特异性识别不同位置来源疼痛的认识，还进一步揭示了差异性传导调控内脏疼痛和躯体疼痛的神经和分子机制，为临床上研发靶向治疗内脏疼痛和躯体疼痛的药物和干预手段提供了理论支撑。

图1. 下丘脑室旁核差异性介导内脏疼痛和躯体疼痛的神经分子机制示意图

该论文插图由格索普生物制图团队创作

苏州大学神经科学研究所李永昌博士、张夫超博士为论文共同第一作者，苏州大学神经科学研究所徐广银教授为论文最后通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、国家资助博士后研究人员计划等项目的资助。徐广银教授课题组近年来在内脏疼痛相关神经环路机制取得了一系列进展，相关工作进一步拓展了对内脏疼痛的中枢神经与分子机制的理解，为相关疾病的精准诊疗提供了理论支撑。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.08.024