Neuroscience Bulletin 2023年第11期封面文章│胚胎期神经元缺乏CXCR5导致癫痫相关行为的分子机制-上海格索普生物科技有限公司

以下文章来源于神经科学通报英文版，作者神经科学通报

癫痫（epilepsy）是一种常见的慢性神经系统疾病，与神经系统发育和免疫高度相关。临床表现为大脑神经元突发性超同步异常放电，而癫痫易感性被认为与神经网络的稳定性和神经元的内在稳态相关。几乎所有涉及胚胎期的神经元迁移障碍，包括无脑症、脑室周围结节异位症和皮质下区异位症，都是癫痫发作的危险因素。然而，它们引起癫痫活动的确切机制尚不清楚。

该封面图由格索普制图团队创作

Neuroscience Bulletin在2023年第11期以封面文章发表了重庆市神经病学重点实验室马远林、颜因研究组与澳大利亚莫纳什临床医学中心Patrick Kwan研究组合作完成的题为 “CXCR5 Regulates Neuronal Polarity Development and Migration in the Embryonic Stage via F‑Actin Homeostasis and Results in Epilepsy‑Related Behavior” 的研究论文。该研究证实CXCR5通过F-肌动蛋白稳态调节胚胎晚期神经元极性发育和迁徙，缺乏CXCR5可触发与癫痫发作性相关的电活动，并导致癫痫相关行为，研究结果为基因靶向治疗难治性癫痫提供一个新的视角。

研究人员首先确定了CXCR5基因在C57BL/6J小鼠不同发育阶段以及癫痫患者中的分布和表达情况：CXCR5主要表达于胚胎发育期的脑皮质神经元细胞膜上，并且在癫痫组织中表达增多；随后，发现敲低CXCR5基因增加了由戊四氮（PTZ）和海人酸（KA）诱导的癫痫模型鼠的癫痫发作，而过表达CXCR5基因产生了一定的抗癫痫效果。

接着，通过胚胎电转技术，研究人员发现在鼠孕晚期敲低CXCR5基因会对神经元的迁徙和极性转变产生负面影响；利用人源性诱导多潜能干细胞体模拟体外神经发育，确定CXCR5在神经发育晚期的各个阶段通过cofilin的磷酸化程度来调节丝状肌动蛋白的含量，从而影响神经元的形态发育。

最后，电生理实验部分的实验结果表明，CXCR5的敲低会诱导神经元过度兴奋，所以CXCR5可能是通过胚胎期发育迁徙障碍促进了异常兴奋性神经元的存活，从而导致了成年后癫痫易感性的增加。

图1 左A–M CXCR5在C57BL/6J小鼠和癫痫组织中的定位和表达。中A–K 上调或下调CXCR5基因对癫痫发作的影响。右A–J CXCR5对小鼠胚胎发育晚期神经元迁移的影响。

图2 左上A–G 体外人源性iPSC神经发育模型建立和CXCR5的定位。右上A–U 上调或下调CXCR5对体外培养4周及8周神经元极性的影响。左下A–O CXCR5介导Cofilin蛋白的磷酸化程度调节肌动蛋白稳态（F-actin/G-actin）从而调控神经元迁移和极化。右下A–M CXCR5对神经元兴奋性的影响以及药物救援实验。

综上所述，通过体内和体外两部分实验，包括行为学测试、子宫内电穿孔、多能干细胞的培养和电生理实验，研究人员确定了CXCR5基因在癫痫中的作用和可能的机制，为癫痫的临床治疗提供一个新的理论基础。

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Zhang Z, Zhang H, Antonic-Baker A, Kwan P, Yan Y, Ma Y. CXCR5 regulates neuronal polarity development and migration in the embryonic stage via F-actin homeostasis and results in epilepsy-related behavior. Neurosci Bull 2023, 39: 1605–1622.

https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-023-01087-w