Prog Neurobiol︱马超/尚从平团队合作发现三叉神经电刺激对创伤性脑损伤后认知功能恢复的神经环路机制-上海格索普生物科技有限公司

编者荐语：

本文图6总结图由格索普生物制图团队创作

以下文章来源于逻辑神经科学，作者徐静

撰文︱徐静

责编︱王思珍，方以一

创伤性脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）是指由外部物理力（例如道路交通事故、体育事件或意外跌倒）造成的中枢神经系统损伤，预后不良。随着重症医学、急诊医学和护理医学的快速进步，目前TBI患者的抢救成功率明显提高，但患者常伴发不同程度的认知障碍。三叉神经电刺激（Trigeminal nerve stimulation，TNS）作为一种新型、非侵入性、耐受性良好的神经调控技术，在脑损伤后神经功能修复中扮演越来越重要的角色。现有的研究较少报道TNS对TBI 后认知功能方面的影响，对TNS 介导调控涉及的具体关键核团、神经元亚型及其神经投射环路依然不清楚。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院康复医学科马超教授团队与广州实验室尚从平研究员课题组合作，在Progress in Neurobiology上发表了题为“Trigeminal nerve stimulation restores hippocampal dopamine deficiency to promote cognitive recovery in traumatic brain injury”的文章，该研究证实了TNS改善TBI后认知功能障碍的神经保护作用，并解析出TNS所介导改善认知的神经环路及其分子机制，为临床应用提供了理论依据。

该团队首先从经典行为学范式（新物体识别、T迷宫和Go/No-Go 任务）和海马（Hippocampus，HPC）组织病理生理学角度证实TNS对TBI小鼠模型认知功能的作用影响，发现连续7天的40Hz TNS治疗改善TBI小鼠的新物体辨别能力、空间工作记忆能力和嗅觉联想学习能力，可逆转在HPC中由TBI引起的小胶质细胞（Iba1）增生和淀粉样前体蛋白（APP）沉积（图1）。

图1 TNS对TBI小鼠模型认知功能和海马组织病理变化的影响

图2 病毒示踪剂的神经回路解剖学研究结果

通过嗜神经病毒追踪、神经元活性（c-Fos 信号）和RNA scope技术探究由TNS介导的神经环路重要上下游核团及特定神经元类型：三叉神经节（Trigeminal ganglion，TG），下丘脑室旁核（Paraventricular hypothalamic nucleus，PVN）的促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin-releasing hormone，CRH）神经元，黑质致密部/腹侧被盖区（Substantia nigra pars compacta/Ventral tegmental area，SNc/VTA）的多巴胺转运体(Dopamine transporter，DAT）神经元以及HPC。应用Cre-loxp系统转基因小鼠和化学遗传学方法操控（激活或失活）关键核团的特定神经元亚群及其相关环路，并通过经典行为学范式验证其在提高TBI小鼠模型认知能力中的作用，解析出由TNS介导改善TBI小鼠模型认知功能障碍的神经通路：TG→PVN ^CRH+→SNc/VTA ^DAT+→HPC（图2-3）。

图3 化学遗传学操控结果图

4 多巴胺探针信号的示例迹线和代表性热图

为进一步探讨及阐明其中潜在的分子学机制，采用光遗传学方法联合神经递质探针技术发现，当PVN-SNc/VTA-HPC环路被瞬时光激活或直接接受TNS时，小鼠HPC区域均可观察到神经递质多巴胺探针荧光的增强。与此同时，应用ELISA和Bulk RNA测序验证了TNS治疗引起TBI小鼠HPC区域多巴胺上调的长期效应（图4-5）。

图5 三组小鼠相关基因表达变化的火山图（上）和代表性热图（下）

图6多巴胺能调节相关的介导TNS改善TBI小鼠认知功能的神经回路示意图

文章结论与讨论，启发与展望

基于此，本研究提出TNS介导一条与多巴胺能调节相关的神经环路，该环路的激活可促进TBI小鼠模型认知功能改善（图6），为后续的临床应用提供了可靠的科学证据。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2023.102477

作者介绍：

马超，教授，医学博士，博士研究生导师。纽约大学Langone 医学中心访问学者；现任中国康复医学会疼痛康复专业委员会青年委员会主委、中华医学会物理医学与康复学分会委员、广东省物理医学与康复学分会候任主委、广东省康复医学会副会长等任职；先后承担国家自然科学基金面上项目4项，其他省部级课题4项；并获广东省医学科技进步奖二等奖1项，中国康复医学会教学成果一等奖1项；授权国家实用新型专利13项（转化1项）；以第一或通讯作者在Nature Communication，Brain Stimulation，Brain Behavior and Immunity, Pain等国际著名期刊发表SCI 30余篇；主编、副主编著作10余部；参与国内共识/指南编写工作2项。

尚从平，广州实验室研究员，硕士毕业于中科院生物物理研究所脑与认知国家重点实验室，博士毕业于清华大学北京生命科学研究所（NIBS），博士研究生导师。致力于神经环路的分子机制研究，主持或参与国家级项目3项，以第一（含共一）或共通讯作者在Science，Cell，Nature Neuroscience，Nature Communications，Elife等国际期刊发表SCI 6篇。

伍少玲，主任医师，医学博士，博士研究生导师。现任中华医学会高压氧分会委员、广东省医学会高压氧分会副主任委员、广东省医学会物理医学与康复分会常委、广东省医师协会康复科医师分会委员等。主持国家自然科学基金2项,省级科研基金4项。以第一作者或通讯作者发表SCI文章近20篇。主编专著3本。

徐静，中山大学孙逸仙纪念医院康复医学科博士研究生，主要聚焦于三叉神经电刺激对创伤性脑损伤认知恢复的环路机制研究；参与发表SCI文章4篇，第一作者发表论文3篇。

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参考文献（上下滑动查看）

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4 Zheng Y, Wu S, Yang Q, Xu Z, Zhang S, Fan S, et al. Trigeminal nerve electrical stimulation: An effective arousal treatment for loss of consciousness. Brain Res Bull 2021;169: 81-93.

编辑︱王思珍

本文完