中科院微生物所研究团队合作研发多抗原猴痘mRNA疫苗技术

2022年5月以来，过去只在非洲部分地区流行的猴痘疫情在全球快速蔓延并形成突发公共卫生事件。猴痘病毒与天花病毒都属于正痘病毒属病毒，针对天花病毒研发的减毒活疫苗对猴痘同样具有较高的保护效率。然而，这类疫苗普遍存在不良反应率高、疫苗储备不足等问题。

近日，中国科学院微生物研究所严景华团队和方敏团队在Emerging Microbes & Infections杂志上联合发表了题为“Mpox multi-antigen mRNA vaccine candidates by a simplified manufacturing strategy afford efficient protection against lethal orthopoxvirus challenge（Mpox多抗原mRNA候选疫苗简化生产策略有效预防致命正痘病毒感染）”的论文。该研究开发了含有多个抗原的猴痘mRNA疫苗，同时优化了多抗原mRNA疫苗制备流程。

猴痘病毒同时存在成熟病毒粒子（MV）和包膜病毒粒子（EV）。病毒基因组编码200多个蛋白，其中多数中和抗体靶向6种抗原（MV蛋白：A27、L1、H3、D8，EV蛋白：B5和A33）。

为了评价猴痘病毒不同抗原的免疫原性，研究人员将不同抗原分别制备成mRNA疫苗，并免疫小鼠。结果表明，只有M1抗原诱导出了高滴度的中和抗体。研究进一步分析了M1诱导的抗体库组成，结果显示靶向M1的抗体高度富集，并结合相同的表位。因此，如果单独使用M1作为抗原的话，将面临逃逸突变的风险，从而使疫苗失效。因此，研究人员针对猴痘开发了编码4种抗原（M1、A29、B6、A35）或6种抗原（M1、H3、A29、E8、B6和A35）的两种多价mRNA候选疫苗。疫苗的制备采用两种方式：一种是分别制备单一抗原mRNA疫苗然后混合成（Lmix4/6），另一种是将编码不同疫苗DNA模板按一定比例混合，体外翻译纯化mRNA，包装成（Rmix4/6），以简化多抗原疫苗制备。

由于猴痘病毒与天花病毒疫苗株VACV高度同源，研究人员利用VACV在小鼠模型上对这四种疫苗进行了免疫原性及保护效果评估。结果表明，这四种疫苗都能诱导高滴度中和抗体，且呈现剂量依赖效应，并且高剂量组小鼠血清中和抗体显著高于病毒感染康复小鼠血清（PC）；6抗原疫苗比4抗原疫苗诱导出更高的细胞免疫反应。

在小鼠攻毒实验中，研究人员给小鼠分别免疫Lmix 4/6或Rmix 4/6疫苗，然后使用致死剂量的VACV病毒感染小鼠。结果发现，所有免疫组均完全保护了小鼠免受病毒感染致死，且不同方式制备的疫苗没有显著差异。

A、D图由格索普生物制图团队创作

以上结果充分表明：包含MV和EV病毒表面糖蛋白的猴痘mRNA疫苗能够诱导出强烈的体液和细胞免疫，保护小鼠抵抗致死剂量的VACV感染。而简化的从DNA模板混合开始的mRNA疫苗制备流程为之后的产业化开发和实际应用奠定了基础。

中国科学院微生物研究所博士研究生曾家伟、博士后李瑶和博士研究生蒋林芮为论文共同第一作者，中国科学院微生物研究所严景华研究员、方敏研究员、昌平实验室黄庆瑞副研究员为论文共同通讯作者。这项工作得到了中国科学院战略性先导科技专项（XDB29040201）、国家重点研发计划（2022YFC2303403）和国家自然科学基金（NSFC）（81901680）的支持。

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