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格索普插图丨Cell Reports:朱棣/许剑民联合团队揭示结肠癌肝转移机制

发布时间:2022-09-09 16:23
作者:格索普生物

No.1

引言

结直肠癌 (CRC) 已经是世界上第三大癌症,其发病率在发展中国家稳步上升,肝转移则成为了结直肠癌患者最主要的死亡原因。

肿瘤的转移是一个受多种因素影响的恶性过程,其中,肿瘤微环境(TME)的影响是巨大的。

然而,目前对于结肠癌肝转移,以及左半结肠、右半结肠癌肝转移之间的免疫微环境研究仍较为缺乏——哪些重要免疫细胞影响了结肠癌肝转移,并且影响了左半、右半结肠癌的差异,目前仍不明确。


No.2

结肠癌肝转移新发现

2022年8月30日晚23时,复旦大学基础医学院朱棣团队联合复旦大学附属中山医院许剑民团队,在Cell Reports(IF=9.995)发表了题为“Tumor-infiltrated activated B cells suppress liver metastasis of colorectal cancers”的研究论文,其综述图由格索普生物创作!

通过单细胞测序,研究团队发现了B细胞及其亚群在左半、右半结肠癌肝转移中发挥的重要作用及机制(图1,该综述图由格索普生物创作!)。

图1.研究结果示意图



No.3

研究方法和结果


为阐明结直肠癌肝转移的免疫细胞图谱,研究人员对接受手术切除原发性肿瘤的患者样本进行了分析,并分为四组:(1)左侧结直肠癌肝转移组;(2)右侧结直肠癌肝转移组;(3)左侧结直肠癌无肝转移组;(4)右侧结直肠癌无肝转移组,并发现有无肝转移对结直肠癌免疫细胞群的影响很大,尤其是肝转移样本中活化的 B 细胞显着减少(图2)。

图2.结直肠癌肝转移的免疫细胞图谱



为通过对B细胞的分化轨迹分析,作者发现B细胞的分化与肝转移有密切的关系。并且,在左半结肠癌和右半结肠癌肝转移中,B细胞的分化经历了不同的过程。这些过程都有Wnt这一重要信号通路的参与。

图3.B细胞的分化轨迹分析



通过进一步分析,作者发现了一群与活化B细胞分化为浆细胞相关的细胞,这群细胞只高表达IgG重链基因,并把这群不成熟的浆细胞命名为iMPA。

据此,作者创建了评价IgG重/轻链比例的HeavytoLight评分。且利用数据库,验证了这一评分在泛癌种的预测预后价值。

最后,作者构建了小鼠肝转移模型,证明了活化B细胞可以显著抑制肝转移。同时发现,抑制肿瘤细胞的Wnt和TGFβ信号通路,可以通过SDF-1-CXCR4轴促进活化B细胞的迁移,从而增强活化B细胞的抗肿瘤能力

图4. B细胞激活降低结直肠癌肝转移




No.4

总结与展望

本研究通过单细胞测序技术,发现活化B细胞在结肠癌肝转移原发灶中显著减少,并首次发现了与左、右半结肠癌异质性及结肠癌肝转移相关的新型B细胞亚群iMPA。作者发现,活化B细胞可有效抑制结肠癌肝转移,而且抑制Wnt和TGFβ通路即可通过SDF-1-CXCR4轴促进活化B细胞的迁移。

本研究阐述了B细胞亚群在结肠癌肝转移原发灶的免疫微环境中发挥的重要作用,为B细胞亚群成为结肠癌肝转移预防和治疗的潜在靶点提供了理论依据。



No.5

作者团队

复旦大学基础医学院朱棣研究员,复旦大学附属中山医院许剑民教授为本文的共同通讯作者

复旦大学附属中山医院徐宇秋、中国科学院上海生命科学研究院魏庄复旦大学基础医学院冯梅、复旦大学附属中山医院朱德祥同济大学生命科学与技术学院梅胜林为本文共同第一作者

通讯作者介绍朱棣,国家青年特聘专家,复旦卓识计划。研究方向为肿瘤免疫药理学,其实验室聚焦于Wnt信号通路的共转录因子BCL9在肿瘤免疫调节功能,在肿瘤免疫微环境和肿瘤免疫创新疗法方向开展一系列研究。




原文链接https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111295



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