格索普插图丨越抓越痒？药物所封晶团队揭示“痒-抓循环”的外周机制

“痒”作为一种奇特的感觉常常让人十分不悦，抓挠则是很多人用于暂时止痒的动作。

然而，越挠越痒，越痒越挠——这让人十分费解：是否存在一种机制导致了这一现象的发生呢？

痒觉是指能引起搔抓反应的不愉快感觉，是常见的一种皮肤感觉。尽管每个人都很熟悉痒的感觉，但引起痒的潜在机制目前仍不清楚。

近年来逐渐有研究报道初级感觉神经元中的瞬时受体电位（TRP）离子通道、Mas相关G蛋白偶联受体（Mrgprs）和脊髓中胃泌素释放肽受体和利钠多肽b受体参与介导痒觉的信号传导，证明了痒觉区别于痛觉的独特信号通路。

虽然搔抓动作能暂时性缓解急性瘙痒的不适感，然而在慢性瘙痒中，持续性搔抓行为则会加重痒的感觉，形成“越抓越痒、越痒越抓”的恶性循环（the vicious itch-scratch cycle）。目前瘙痒-抓挠循环产生的具体机制尚不完全明确。

2022年7月13日，华盛顿大学痒觉与感觉障碍研究中心（CSISD）Hongzhen Hu教授联合中国科学院上海药物研究所封晶研究团队在《Science Translational Medicine》（IF=19.3）上发表了题为Miswiring of Merkel cell and pruriceptive C fiber drives the itch-scratch cycle的研究论文，该论文的工作模式图由格索普生物创作！

文章首次揭示了，在病理状态下，初级感觉神经元中痒觉受体错误连接皮肤中触觉受体，导致皮肤机械力感受器Merkel细胞异常兴奋痒觉特异性MrgprA3+神经元，介导了“越抓越痒”的外周神经生物学机制。

工作模式图（由格索普生物创作！)

为回答搔抓为什么会引起瘙痒感觉这一“司空见惯”的问题，研究团队瞄准了皮肤触觉感受器Merkel细胞。通过构建AEW诱导的皮肤干燥症慢性瘙痒模型，研究团队发现特异性敲除Merkel细胞后，小鼠搔抓次数显著降低；反之，化学遗传学方法特异性激活Merkel细胞则促进小鼠搔抓行为。

进一步构建Merkel细胞特异性Piezo2敲除小鼠，发现该小鼠同样表现出AEW模型中慢性搔抓减少的行为学现象。

上述结果表明：Merkel细胞及其上表达的Piezo2通道参与慢性瘙痒的产生，揭示了皮肤触觉感受器参与搔抓行为的细胞和分子基础。

生理条件下， Merkel细胞仅被大直径Aβ纤维特异性支配，Merkel细胞-Aβ纤维复合体感知非伤害性机械力刺激产生Aβ放电介导触觉。那么在慢性瘙痒发生过程中，Merkel细胞是如何引起伤害性痒觉信号发生的呢？

为回答这一问题，研究团队采用离体电生理技术，分析病理条件下神经纤维中动作电位发放规律。实验结果表明：在慢性瘙痒皮肤组织中，以非伤害性机械力或光遗传学方法特异性激活Merkel细胞，诱发非伤害性Aβ纤维放电的同时，竟意外的诱发了伤害性C纤维放电，而特异性敲除Merkel细胞则可显著逆转C纤维放电。

慢性瘙痒模型中，化学遗传学激活Merkel细胞促进搔抓行为，光遗传激活Merekel细胞可诱导伤害性C纤维异常放电。

已有文献报道，MrgprA3+神经元作为痒觉特异性感受器，参与皮肤的慢性瘙痒发生。为明确病理状态下Merkel细胞介导痒觉的下游神经纤维类型，作者构建MrgprA3GFP-Cre;ROSA26DTR小鼠。

结果发现：特异性敲除MrgprA3+纤维后，AEW小鼠抓挠次数显著减少，激活Merkel细胞诱导的C纤维放电频率明显降低。超高分辨显微镜进行皮肤3D重构结合免疫电镜技术发现：生理状态下，皮肤中的Merkel细胞不与MrgprA3+纤维连接，但在AEW诱导的病理状态下，MrgprA3+纤维延伸至Merkel细胞附近，并形成功能性异常连接。

皮肤结构3D重构联合免疫电镜揭示MrgprA3+纤维错误连接Merkel细胞。

瘙痒造成的持续抓挠会导致皮肤的破损感染，而“越抓越痒、越痒越抓”的恶性循环甚至有可能诱发抑郁、睡眠障碍等精神问题。

本文首次发现触觉受体错误连接和痒觉纤维异常支配的现象，从解剖学和功能学角度阐明了触觉关联痒觉信号发生的新机制，强调了皮肤-神经微结构的动态形成和交流互作在感知觉异常中的重要功能，为慢性瘙痒的治疗方法提供新的研究思路。