封面故事丨Neuroscience Bulletin：全身麻醉性别差异的神经机制-上海格索普生物科技有限公司

全身麻醉药物介导的全麻效应在两性群体间存在一定差异。前期相关的机制研究主要聚焦在雌雄个体的性激素水平以及麻醉药物在不同性别中的药代动力学差异，然而，中枢神经系统在其中的作用并不清楚。内侧视前区（medial preoptic area，MPA）位于下丘脑前端，是经典的性别二态性脑区，同时也是调节睡眠和觉醒的关键核团。MPA区主要由谷氨酸能及GABA能神经组成，两者均参与调节睡眠觉醒且表达丰富的雌激素α受体（estrogen receptor α，ERα），但雌性MPA区ERα表达明显高于雄性。因此，本研究主要聚焦于MPA区ERα在全身麻醉效应性别差异的形成中的作用及相关机制。

该封面图由格索普生物创作！

Neuroscience Bulletin在2022年第7期以封面文章发表了来自空军军医大学西京医院董海龙教授和杨谦梓副教授研究团队题为“Estrogen Receptor-A in Medial Preotic Area Contributes to Sex Difference of Mice in Response to Sevoflurane Anesthesia”的研究论文，文章封面图由格索普生物创作！该研究首次揭示了形成小鼠七氟醚麻醉性别差异的神经机制。

研究人员采用小鼠七氟醚吸入麻醉模型，首先通过评估翻正反射消失和恢复时间以及麻醉全程的脑电图（EEG）特征，发现与雌性小鼠相比，雄性小鼠对吸入性麻醉剂七氟醚的麻醉更加敏感，证实全麻效应确实存在性别差异。接着在七氟醚麻醉的不同阶段研究人员于MPA区局部注射ERα拮抗剂MPP。研究结果显示，抑制MPA区的ERα明显降低雄性小鼠对七氟醚麻醉的敏感性，从而消除七氟醚麻醉效应的性别差异，却对雌性小鼠没有显著影响。

为了进一步明确MPA区ERα调节七氟醚麻醉敏感性的机制，研究人员使用离体全细胞膜片钳技术观察MPA区ERα对MPA谷氨酸能和GABA能神经元放电活动的影响。研究结果显示，灌流MPP可显著抑制雄性小鼠谷氨酸能及GABA能神经元放电活动，然而MPP对雌性小鼠谷氨酸及GABA能神经元的放电活动并无明显改变。既往研究曾报道位于MPA区的GABA能神经元可以促进睡眠，而谷氨酸能神经元则可以促进觉醒，结合离体电生理的结果，研究人员推测七氟醚麻醉的性别差异可能主要是由MPA区GABA能神经元上的ERα介导。因此，研究人员采用病毒遗传学方法选择性敲低MPA区GABA能神经元的ERα，发现小鼠七氟醚麻醉的性别差异被消除。

综上所述，该研究证实了七氟醚的麻醉效应在雌、雄小鼠间存在差异。雄鼠对七氟醚相较雌鼠更敏感，雄鼠MPA区GABA能神经元的ERα参与了七氟醚的性别差异机制。具体而言，七氟醚麻醉时雄鼠MPA区的ERα活化导致GABA能神经元兴奋，从而增强了麻醉效用，但雌鼠的MPA区ERα并未参与七氟醚的麻醉效应。该研究首次揭示了形成小鼠七氟醚麻醉性别差异的神经机制。

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Zhang Y, Li H, Zhang X, Wang S, Wang D, Wang J, et al. Estrogen receptor-A in medial preoptic area contributes to sex difference of mice in response to sevoflurane anesthesia. Neurosci Bull 2022, 38: 703–719.

https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00825-w