格索普插图丨Cancer Discovery：老药新用如虎添翼！樊嘉/朱棣/徐泱团队提出肝癌免疫治疗新策略

自1986年干扰素α(IFN-a) 首次被美国FDA批准用于治疗毛细胞白血病以来，其已在全球范围被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗。

有研究发现干扰素 α (IFN-a) 和基于抗 PD-1 的免疫疗法的组合导致不可切除的肝细胞癌（ HCC ）患者的抗肿瘤活性增强。

老药新用，如虎添翼（格索普生物创作！）

肝细胞癌（HCC）是全球致死率第三大癌症，抗PD-1/PD-L1抗体是目前HCC患者进行免疫检查点阻断治疗（ICB）的主要药物之一。

与此同时，IFN-α被认为是潜在的肿瘤治疗药物，可以直接阻断细胞周期进程和诱导细胞凋亡，进而抑制肿瘤扩张。

近些年的研究确定IFN-α和抗PD-1抗体联用是一种很有前途的治疗策略，也表明基于IFN-α的联合治疗ICB的潜在价值。尽管如此，IFN-α与ICB协同的机制以及IFN-α与ICB联合是否有利于HCC目前尚无直接清晰的报道。

2022年4月8日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授课题组合作在Cancer Discovery 在线发表题为Interferon-α potentiates anti-PD-1 efficacy by remodeling glucose metabolism in the hepatocellular carcinoma microenvironment 的研究论文。

该研究发现干扰素α可通过糖代谢重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，克服免疫检查点抑制剂治疗（ICB）耐药，并提出两者联合治疗肝癌的新策略。

本研究根据临床数据发现联合IFN-α与抗PD-1抗体可显著缩小部分肝细胞肝癌患者的肿瘤体积，并对抑制肝癌肺转移有明显效果。

为探究背后的分子机制，构建小鼠原位和自发肝癌模型，发现联合治疗组极大地抑制免疫健全小鼠肝癌进展。随后运用高通量质谱流式分析不同治疗组肿瘤微环境，锁定CD27+CD8+ T细胞。

通过RNA-seq进一步探索CD27+CD8+ T细胞浸润的分子机制，发现IFN-α重新编程HCC肿瘤微环境中的葡萄糖代谢，从而使T细胞细胞毒性能力释放并增强了PD-1阻断诱导的免疫应答。PD-1单抗耐受肝癌细胞展现出极强的糖酵解能力，而干扰素正是通过纠正“肿瘤-免疫微环境”之间糖代谢竞争失衡发挥作用：首先，干扰素可选择性作用于肝癌细胞膜表面的特异性受体IFNAR1（该受体在免疫细胞中低表达），以IRF1依赖的方式抑制FosB转录，削弱HIF1α介导的糖酵解作用，从而减少肝癌细胞对微环境葡萄糖的摄取与代谢，显著提高肿瘤微环境葡萄糖浓度；其次，高葡萄糖微环境可经mTOR-FOXM1途径激活CD8+ T细胞中的CD27转录与表达，从而显著提升CD8+ T细胞的免疫杀伤作用。

研究路线图，来源：创新多组学技术服务公众号

凑巧的是，CD27+CD8+ T在本身具有出众杀伤与增殖潜能的同时，也高表达PD-1这一经典“刹车分子”，使得其在干扰素单药使用时并不能获得充分扩增。因此，干扰素与ICB两者形成完美联动，在动物模型与临床患者中均展现出优异的组合疗效。

文章模式图，来源：Cancer Discovery，格索普生物创作！

这些研究结果表明，IFN-α和抗PD-1 联合治疗是HCC患者的有效新型组合策略。

该研究成果有望从根本上解决ICB的耐药难题，为肝癌的免疫治疗提供新思路；大大拓展了ICB的适应群体，为无法手术、药物治疗匮乏的肝癌患者群体带来新的治疗希望，是老药新用的一次重要临床实践。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授为该文共同通讯作者。

复旦大学附属中山医院胡博主治医师、喻敏成博士、马晓路技师、孙嘉磊博士、复旦大学药学院刘成龙为该文共同第一作者。

这项工作得到上海嘉会国际医院朱秀轩教授、德克萨斯大学西南医学中心张青教授、临港国家实验室黄洵研究员和上海实验动物中心聂艳艳工程师的大力支持。