格索普封面故事：被《新民晚报》夸赞的新型骨靶向探针

*本篇文章正文部分来源于新民晚报，作者郜阳

引言

骨质疏松是一种严重威胁老年人身心健康的常见疾病，其发病率高且有较为严重的并发症，其中最常发生通常也是危害最大的并发症便是骨折，使患者活动受限、生活不能自理，增加肺部感染等，会给患者及其家庭乃至社会带来沉重的负担。

临床上常用的骨骼疾病影像技术包括X射线，CT等，这些成像手段由于潜在的电离辐射危害、价格高昂及低时空分辨率等缺点，无法实现骨质疏松长期快速监测。因此，用于光学成像的骨骼诊断探针成为了研究热点，而近红外二区荧光成像有穿透深度更深（数厘米）、背景值低（生物组织自荧光与散射更少）、检测灵敏度高等优势，十分适合于骨质疏松光学成像监测。

本文将为您介绍来自中国科学院上海药物研究所分子影像中心的程震团队和陈浩团队合作研发的一种新型骨靶向探针，这篇论文发表于美国《药物化学杂志》上，而其封面图由格索普生物创作。

该研究从抗HIV药物齐多夫定与结构类似药物司他夫定药代动力学的显著差异受到启发，选择齐多夫定特有的叠氮基团为可能的骨靶向基团，设计了一种不同于传统膦酸修饰的骨靶向探针，取得了良好的成像效果。研究工作得到国家自然科学基金、上海市浦江人才计划、上海市科技重大专项等的资助。

我国正逐渐进入老龄化社会。据预测至2050年，我国老年人口将接近3.8亿，占总人口比重27.9%，约三个人中就有一个老年人。

而骨质疏松是一种严重威胁老年人身心健康的常见疾病，其特点为单位体积骨量的减少和骨质微结构的破坏。该疾病发病率高且有较为严重的并发症，其中最常发生通常也是危害最大的并发症便是骨折，使患者活动受限、生活不能自理，增加肺部感染、褥疮发生率，不仅严重影响患者生命质量、增加死亡率，也给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。

因此，尽早准确诊断以及长期有效监测骨质疏松，对预防骨折等相关并发症的发生有着重要的意义。临床上常用的骨骼疾病影像技术包括X射线，CT等。这些成像手段由于潜在的电离辐射危害、价格高昂及低时空分辨率等缺点，无法实现骨质疏松长期快速监测。

光学成像因无辐射、无创伤、操作简单及成本低等特点，是生物医学成像领域中的研究热点。光学成像根据波长不同进行分类，400-700 纳米为可见及近红外一区成像，1000-1700 纳米则为近红外二区成像。相比于近红外一区成像，近红外二区荧光成像有穿透深度更深（数厘米）、背景低（生物组织自荧光与散射更少）检测灵敏度高等优势，更适合骨质疏松光学成像监测。

之前，已报道的骨靶向荧光探针多采用膦酸修饰为骨靶向基团，主要为两大类：一种是花菁类染料，其主要应用于近红外一区成像窗口，存在成像深度不够等缺点；另一类探针则为纳米材料类，虽能在二区窗口成像，但因其由材料组成，存在长期毒性未知等缺点，限制了临床转化。因此，开发水溶性的近红外二区骨靶向探针具有重要的意义。

叠氮是一种常见的化学基团，可转化为各种功能化合物，广泛应用于生物医学研究。然而，到目前为止很少有研究报道叠氮对化合物体内药代动力学的影响。在这项研究中，研究人员在查阅文献的过程中，发现了一个有趣的现象：两个治疗艾滋病的药物，司他夫定和齐多夫定，是结构极为类似的核苷酸类似物药物。

其中，齐多夫定具有广为人知的骨髓抑制毒性，同时¹⁴C标记的齐多夫定药代动力学研究也证实其在骨组织中大量聚集，结构类似但无叠氮基团的司他夫定却未显示骨相关毒性。

据此，科研人员设计合成了一个带有叠氮基团的水溶性近红外二区小分子探针N3-FEP-4T以及结构类似但不含叠氮基团的FEP-4T作为对照。初步研究叠氮基团可能的骨靶向作用。在一系列体外相关实验后，研究人员分别用两个探针进行了小动物活体近红外二区荧光成像，他们发现，在N3-FEP-4T成像的小鼠中脊柱清晰可见，而FEP-4T成像的小鼠脊柱较为模糊，提示叠氮基团可能有助于帮助实现骨靶向。

接着，研究人员利用N3-FEP-4T探针在骨质疏松小鼠中进行诊断成像，获得了良好的活体及离体成像效果。N3-FEP-4T为叠氮修饰化合物的生物学应用打开了新的窗口，为体内骨靶向提供了除经典膦酸修饰外的另一种设计策略。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00839

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参考文献：

1. 上海科学家设计新型骨靶向探针 骨质疏松早期监测有了高清“武器”,新民晚报，郜阳，网址https://wap.xinmin.cn/content/32007084.html
2. Azide-Dye Unexpected Bone Targeting for Near-Infrared Window II Osteoporosis Imaging，Journal of Medicinal Chemistry，论文网址：https://pubs.acs.org/doi/10.102