本文转自【智连星医】公众号

转移是癌症相关死亡的重要原因。免疫疗法可能是未来预防和治疗肿瘤转移的有效途径。目前，许多研究都集中在T细胞上，而较少研究集中在B细胞及其亚群上。B细胞在肿瘤转移中起重要作用。它们不仅分泌抗体和各种细胞因子，而且还在抗原呈递中发挥作用，直接或间接参与肿瘤免疫。

2023年Yuqiu Xu教授和他的团队在《Int J Biol Sci》上发表研究性文章“B cells in tumor metastasis: friend or foe?”B细胞在肿瘤转移中的作用，分析了B细胞的机制，并讨论了B细胞在免疫治疗中的现状和前景。

研究背景

恶性肿瘤患者的发病率和死亡率逐年增加，肿瘤转移是主要死亡原因。肿瘤转移后，手术、放疗、化疗等常规治疗往往疗效有限;因此，免疫疗法为患者提供了巨大的希望。目前大多数免疫疗法都集中在T细胞上，例如免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1。然而，并非所有转移性肿瘤患者都能从免疫检查点抑制剂中获益。作为适应性免疫的重要组成部分，B细胞不仅在体液免疫中发挥重要作用，而且在细胞免疫中也起着至关重要的作用。然而，B细胞在肿瘤转移中的作用尚不清楚。本文总结分析了B细胞在调节肿瘤转移中的作用以及B细胞在肿瘤转移治疗中的现状与展望。

本文论文插图由格索普生物制图团队创作

 

研究进展

B细胞的发育和分化

B细胞从骨髓中的造血前体发育和分化。重链（μ链）基因片段的功能重排使pro-B细胞进入前B细胞阶段。Pre-B细胞经历轻链（κ和λ链）的功能重排和IgM分子的表达，发育成未成熟的B细胞。未成熟的B细胞在中枢免疫耐受阴性选择后离开骨髓，迁移到脾脏，并分化为滤泡B细胞和边缘区B细胞。常规进入循环的未成熟 B 细胞迁移到次级淋巴器官，如脾脏、淋巴结和粘膜组织，这些器官是淋巴滤泡的所在地，形成生发中心 （GC），并通过阳性选择、类别转换和体细胞超突变 （SHM） 发育成活化的 B 细胞。活化的B细胞可以进一步分化为记忆B细胞或浆细胞。

转移性肿瘤微环境中B细胞的特征

恶性肿瘤具有异质性，原发性肿瘤和转移性肿瘤的免疫微环境组成存在显著差异。Chen等人研究了黑色素瘤的原发性和转移性TME。他们发现转移部位的肿瘤相关B细胞存在于肿瘤内的基质隔膜和浸润性肿瘤基质边缘，但原发部位的B细胞在侵袭性肿瘤-基质边缘表现出相当斑块的、主要的肿瘤旁分布。他们还发现，与无转移的原发部位相比，远处转移部位的记忆样B细胞显著减少，但与有转移的原发部位相似，而浆细胞样细胞的浸润明显高于两种原发部位。同样，Wu等人指出，与相邻的结直肠样本相比，结直肠肝转移瘤中AIM2+记忆B细胞的比例降低。

B细胞与肿瘤转移预后的关联

对肿瘤免疫微环境的研究表明，可以通过免疫细胞浸润到肿瘤和转移瘤中来评估患者的预后。 通过用 CD8 和 CD20 对肿瘤样本进行免疫组织化学标记来计算 T 细胞和 B 细胞浸润密度（TB 评分）。TB评分越高，预后越好。在乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、甲状腺状癌和肺癌等多种肿瘤类型中，B细胞的高浸润与较好的预后密切相关。此外，TIL-Bs与胃癌的阴性淋巴浸润、甲状腺状癌的淋巴结转移和结直肠癌的阴性远处转移有关。 外周B细胞数量增加也有助于提高局部晚期或转移性胰腺癌的生存率。此外，在转移性黑色素瘤、肺腺癌和肾细胞癌患者中，浆母细胞显著增加，但肿瘤进展至少1年。

B细胞对肿瘤转移的抑制及相关机制

• BCRs高表达促进B细胞抑制肿瘤转移

B细胞的活化通常是通过BCR与特定抗原的结合来启动的，该抗原磷酸化Igα/β异二聚体细胞内免疫受体酪氨酸激活基序（ITAMs）的残基，启动SYK、BTK和其他下游分子的激活和信号转导。抗原暴露导致 BCR 和细胞骨架重组，BCR 聚集成 BCR 微团簇，从而促进 B 细胞的活化。通过分析B细胞的mRNA测序，Michael等发现，在一些肿瘤亚型中，如基底样乳腺癌、富含HER2的乳腺癌和免疫反应性卵巢癌，这些亚型可能是识别生产性抗肿瘤B细胞反应的候选者，B细胞相关基因和BCR片段的表达明显更高。

• B细胞协助其他免疫细胞抑制肿瘤转移

B细胞的重要功能之一是分泌多种免疫球蛋白，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）通路、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）或补体依赖性细胞毒性（CDC）途径发挥抗肿瘤免疫作用。此外，B细胞可以呈递抗原并协助多种类型的免疫细胞。

• B细胞的直接杀伤能力

除了辅助其他免疫细胞外，越来越多的研究表明，B细胞的直接杀伤能力在肿瘤转移的免疫反应中也起着重要作用。在一项乳腺癌自发性肺转移的研究中，IL10阴性效应B细胞过表达FasL，并通过Fas-FasL通路在抑制转移进展中起直接杀伤作用。Fas在体外的表达在肿瘤细胞中也显著增加，表明这种类型的B细胞具有较高的效率。通过研究肿瘤细胞系4T1诱导的自发性肺转移模型，研究人员还发现CXCR4在肿瘤引流淋巴结B细胞上表达，可以吸引产生CXCL12的4T1细胞，并通过穿孔素途径杀死肿瘤细胞。B细胞还可以通过分泌IFNγ和促进转移瘤的溶解来抑制肿瘤转移。

• B细胞和三级淋巴结构（TLS）

TLS是异位淋巴器官，存在于各种非淋巴组织中，如原发性和转移性肿瘤，TIL-B主要存在于这些组织中。TLS与乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和卵巢癌患者的预后较好相关。 CXCL13 募集的 CXCR5+ TIL-B 在 TLS 的形成和成熟中起着重要作用。如果没有TLS，TIL-B的功能可能会减弱并变得抑制。在黑色素瘤皮肤转移的 TLS 中，TIL-B 呈现克隆扩增、重排免疫球蛋白基因、体细胞超突变和同种型转换。

促进B细胞肿瘤转移及相关机制

• 调节性B细胞促进肿瘤转移

在发育和分化过程中，B细胞受周围免疫微环境中多种免疫细胞、肿瘤细胞、细胞因子和趋化因子的调控，最终表达不同的细胞表面标志物，分泌不同的分子，发挥不同的作用。因此，许多研究表明，B细胞促进肿瘤进展。这些 B 细胞通常被归类为调节性 B 细胞 （Bregs）。

• 肿瘤细胞诱导B细胞促进肿瘤转移

肿瘤细胞可以改变B细胞的表型和功能，以实现免疫逃逸和有利于转移的免疫微环境。

B细胞一般在骨髓中分化成未成熟的B细胞，然后进入外周循环，归巢到次级淋巴器官进行后续分化。然而，对卵巢癌和乳腺癌的研究发现，早期 B 细胞，例如前 B 样 B 细胞，存在于外周循环中。研究发现，肿瘤细胞分泌的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）下调了B细胞前体中CXCR4和VLA4的表达，增强了它们的迁移能力，使它们能够迁移出骨髓，并诱导B细胞前体转化为Bregs，促进肿瘤转移。

• B细胞代谢紊乱

为了满足肿瘤能量供应、连续大分子合成和氧化还原反应的平衡，肿瘤细胞代谢在肿瘤发生、进展和转移过程中发生显著变化。此外，TME中免疫细胞的代谢也会受到影响。肿瘤细胞和免疫细胞集中在相同的营养和氧气有限的微环境中，这迫使它们相互竞争有限的营养物质以满足自己的需求。 肿瘤细胞需要分裂和迁移，而免疫细胞需要被激活并发挥其功能。然而，具有高侵袭能力的肿瘤细胞往往在这场竞争中占据上风。

B细胞抑制肿瘤转移的治疗性操作

在肿瘤转移的免疫治疗方面，T细胞和DCs一直是主要关注点，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂和DC肿瘤疫苗的治疗。B细胞作为肿瘤免疫的重要组成部分，具有进一步探索和发展治疗的良好前景。

• 细胞因子和趋化因子相关疗法

细胞因子和趋化因子在B细胞的增殖、分化和迁移中起重要作用。瘤内注射细胞因子，如IL-12和B细胞活化因子（BAFF），有助于改善肿瘤转移的预后。IL-12可以激活B细胞并诱导免疫球蛋白的产生和IFNγ的分泌。BAFF 是一种 B 细胞激活细胞因子。较高的 BAFF 表达与转移性黑色素瘤的 5 年总生存期提高有关。BAFF可以上调B细胞共刺激分子，并增强B细胞抗原呈递给CD4+ Th细胞。

• 化疗和免疫检查点抑制剂

化疗可增加B细胞浸润。在高级别浆液性卵巢癌转移中，具有强烈记忆反应的B细胞浸润淋巴结构与较好的预后相关，化疗可以增强反应。新辅助化疗和阿霉素可增加乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌中B细胞的数量。化疗联合巨噬细胞抑制有助于增加B细胞浸润，并导致三阴性乳腺癌的肿瘤消退。

• B细胞的过继转移

足够水平的活化 B 细胞对抗肿瘤免疫具有重要意义。在体外激活 B 细胞后，可以模拟 T 细胞疫苗进行过继转移。一些动物实验表明，在体外将活化的B细胞过继转移到有肿瘤的动物体内可以有效抑制肿瘤的进展和转移。B细胞可以在体外被CD40激活，CD40不仅具有像DC疫苗一样呈递抗原的能力，而且还可以帮助T细胞的功能。IL-2的加入可以进一步增强过继转移的B细胞的直接杀伤能力。

• 细胞外囊泡

越来越多的研究集中在细胞外囊泡（EVs）上，因为EV是无细胞的，毒性低，更有效，可以储存更长的时间。B细胞可以释放MHC II类抗原呈递EV，从而引发抗原特异性CD4+ T细胞反应，并通过在卵泡DC的质膜上用MHC-II修饰滤泡DC来增强滤泡DC的抗原呈递能力。

• 天然化合物

一些天然化合物还可以增强B细胞的功能。白藜芦醇是一种植物来源的多酚，可以通过阻止肿瘤诱发的调节性B细胞的产生和功能来抑制小鼠模型中的肺转移。灵芝多糖可诱导B细胞激活IgM介导的细胞毒性通路，从而抑制肿瘤生长和转移。植物药物P4N是植物木脂素去甲氢愈创木酸的衍生物，可以增加TIL-B的增殖。

• B细胞代谢的调节

细胞内代谢途径和细胞外代谢物都会影响B细胞的功能。研究发现，B细胞中IL-10的产生与胆固醇代谢有关。使用阿托伐他汀抑制胆固醇代谢可抑制IL-10的产生，并阻碍B细胞抑制效应T细胞分化的能力。

研究结论

B细胞是适应性免疫的重要组成部分。与对T细胞的研究相比，对B细胞的研究相对稀缺。B 细胞通过 BCR 与肿瘤抗原相互作用，启动下游信号转导，从而激活 B 细胞。一些B细胞亚群在抑制肿瘤转移中起着重要作用（图1），这可能是由于BCRs的高表达，辅助其他抗肿瘤免疫细胞，直接杀死肿瘤细胞，激活TLS。一些B细胞亚群在促进肿瘤转移中起着重要作用（图2）。这些亚群可能是表达或分泌抑制因子（如IL-10）以建立促进肿瘤转移的免疫环境的Bregs，也可能是促进肿瘤转移的其他尚未明确分类的B细胞亚群。

由于B细胞在肿瘤转移中起着如此复杂多样的作用，因此对B细胞的免疫治疗研究具有重要意义。增强抑制肿瘤转移的B细胞的功能是可行的。然而，目前该领域的研究有限，因此这两种相反的治疗方向的使用存在矛盾。未来研究的重点之一是如何使B细胞免疫疗法更准确，以解决不同TME中不同B细胞亚群的异质性。进一步探索 B 细胞标志物作为治疗靶点和更有效地构建成熟的 TLS 可能是有益的。另一个重点是如何更好地将T细胞与B细胞的免疫疗法结合起来。

细胞免疫和体液免疫的结合将有助于提高免疫治疗的效率。寻找 B 细胞免疫检查点，或 T 细胞和 B 细胞的过继转移需要进一步的基础和临床研究。此外，最近的进展表明，B细胞代谢的变化导致B细胞的分化方向和免疫功能发生变化。TME中B细胞代谢发生哪些变化？这些变化与肿瘤细胞的转移有什么关系？原发性肿瘤和转移性肿瘤的B细胞代谢特征有什么区别？这些问题需要进一步研究，也指出了调节B细胞代谢作为免疫治疗策略的可能性。总体而言，B细胞免疫疗法在预防和治疗肿瘤转移方面具有巨大的潜力和广阔的前景。

参考文献：

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原文：https://www.ijbs.com/v19p2382.htm

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